1621年，张嫣以天香国色被选入宫中，貌冠后宫，同年就被册封为皇后。她清丽脱俗，又通晓古今书史，个性严谨，贤静有谋，很有皇后的风范。与熹宗朱由校成婚以后，二人起初感情很好，慢慢地由于双方性格相差太大，逐渐产生了隔阂。

张嫣好静，她平时喜欢看书、写字，或是做些杂活。而朱由校性格好动，喜欢到处游玩，每次出去都来叫她，她都找各种理由推脱掉了。实在推不掉的，也只是陪他玩上一会儿，就急着回到宫里。时间一长，两个人见面都说不上几句话，关系也变得淡漠疏远。

由于生母早逝，朱由校由奶妈客氏抚养长大。客氏本是一个普通的农家村妇，偶然被选入宫当了皇帝的奶妈，一般说来，皇帝断奶后，奶妈就要打发出宫。但是，熹宗从小就和她生活在一起，客氏离开后，熹宗整天闷闷不乐，不吃不喝，于是又被请回宫中。客氏为人性淫不正，经常挑逗熹宗，二人关系非同一般，熹宗曾封她为“奉圣夫人”。

客氏倚仗着自己独特的优势，野心也进一步膨胀，甚至勾结太监魏忠贤，想搅乱天下，夺取大权。

张皇后早已看穿魏忠贤和客氏二人为非作歹的行径，经常数次向熹宗说起此事，历数两人的过失。更是当着客氏的面，以皇后的身份警告和处罚客氏。有一天，皇后在读《史记》，皇帝过来看望，询问所看何书，皇后告诉他是《赵高传》，意在劝诫熹宗不要听信阉党太监魏忠贤，否则会成为大明王朝的千古罪人。她说道：“赵高是秦王朝权相，曾把揽朝政，指鹿为马，毒如蛇蝎，是坏秦朝锦绣天下的小人。”魏忠贤得知后恼羞成怒，第二天就埋伏了武士想行刺皇后，被熹宗撞见，没有得逞。

此后，魏忠贤和客氏一直怀恨在心，但皇后的地位一人之下万人之上，不像其她嫔妃那么好对付。魏客两人先是在背地里编造谣言，如张皇后不是张国纪的亲生女儿来诬陷张皇后，以此来混淆熹宗的视听。

后来，张皇后有了身孕，这给客氏和魏忠贤复仇提供了一个绝佳的好机会，客氏把皇后的侍女都换成自己的亲信，作为自己的爪牙，布好了天罗地网，见机下毒手。一天，皇后腰痛，宫女们替她一顿捶打，几天后，皇后就流产了。熹宗也因此绝了后。

1627年，熹宗病危，这时魏客两人觉得时机已经成熟，便连夜勾结乱党，加紧了篡夺政权的计划。然而，张皇后智谋身勇，不惧魏客二人的多次迫害，一面命人加强戒备和防范，一面由自己终日守在熹宗的身边，不让他人接近，杜绝了魏忠贤乘机假传圣旨的机会。

张皇后在熹宗病重期间，反复地规劝他不要轻信阉党，揭露魏忠贤的种种倒行逆施，并极力谏言传位给异母弟信王，熹宗同意了，把弟弟召到病榻前，命他以遗命继位为君。

熹宗死后，朱由检登基，即后来的明思宗。后来，朱由检果然不负张后的重望，干脆利落地解决了魏忠贤及其同伙。为了感激张皇后，封她为“懿安皇后”。

此时，明朝已是满目疮痍，早已无回天之力了。

1644年春，李自成领导的农民起义军攻进北京，张皇后自缢身亡。同年，清世祖福临把张皇后的遣骸合葬在熹宗陵。